安潔莉娜・裘莉讓乳腺癌基因檢測第一次真正進入了公眾的視野，並引發了一波BRCA基因檢測熱潮，但其實，關於乳腺癌基因檢測背後的故事以及其發展演變史，同樣十分值得我們關注！
乳腺癌基因檢測最早可以追溯到上個世紀六、七十年代，在學術界普遍認為病毒是導致癌症的罪魁禍首時， 出生於美國伊利諾伊州芝加哥市郊外小鎮的青年學者，瑪麗-克萊爾·金博士，大膽提出了新的假設即：遺傳因素在乳腺癌形成過程中也起了一部分作用，使得乳腺癌具有明顯的家族特點。
隨後金博士通過對普查數據進行分析很快就表明，乳腺癌的確具有明顯的家族性，由某些基因突變導致的乳腺癌患者數，大約佔全部乳腺癌患者數的4%，攜帶突變的婦女患乳腺癌的概率是一般女性的數十倍！
金博士從1974年開始尋找導致乳腺癌的基因。那個年代別說測全基因組序列了，連Sanger定序法都還沒發明呢，一次繁瑣複雜的實驗中最多也就能測幾十個鹼基，可想而知這項工作是多麼的艱難。直到1990年，金博士課題組才成功將乳腺癌基因（後來稱為BRCA1基因，全名就是BReast CAncer 1）定位到人類基因組的第17號染色體上，前後總共花費了17年的時間！
在金博士發現BRCA1後不久，另一組科學家也作出了同樣的發現，成功地將乳腺癌基因和卵巢癌基因定位於 同一個基因組位點（也就是後來的BRCA2基因）。直到今天，BRCA1/2的三個突變位點依然是乳腺癌易感基因檢測的主要目標，只要攜帶有著三個突變中的一個，到70歲時平均乳腺癌累計發病率就高達 56%，而安潔麗娜·裘莉攤上的那個突變，乳腺癌概率高達87%。
不過，正如馬克思大大所說：任何科學都是在實踐中不斷發展的。隨著群體遺傳學的發展，研究發現 BRCA 基因突變具有非常明顯的種族差異性，也就是說，在不同的種族中，BRCA基因突變頻率是非常不同的，研究證實，猶太人中不少都攜帶著BRCA基因的三個經典突變位點（也因此這三個突變位點被稱為 「猶太突變」），隨著古代以色列滅國、猶太人廣泛流亡於歐美，這些基因被廣泛傳播至歐美人群中，從而使得歐美國家乳腺癌具有顯著的家族性特點。而中國人群中，90%以上的乳腺癌都是散發性的而不是家族性的，BRCA1/2的三個「猶太突變」概率都非常低。顯然，BRCA基因檢測更適合猶太人，而其他人群中散發乳腺癌的風險一定有更複雜的遺傳背景。
此時，人類基因組計劃已經如火如荼地開展，各種基因數據不斷地積累，為進一步的研究提供了堅實的基 礎。1999年，garcia［1］ 等人通過分析105例乳腺癌患者的PTEN基因突變情況，發現PTEN基因缺失的患者，乳腺癌發病年齡較早，並且同時伴有多級淋巴結轉移，從而表明PTEN的缺失或突變也與乳腺癌的 發生演進密切相關。
隨後的數年間，更多的乳腺癌相關基因突變被找出來。這些基因突變單個的影響力確實不如BRCA1/2的 「猶太突變」那麼厲害，但如果你同時具備好幾個，其累積風險也不可小覷。但此時的研究仍然是對單個基因的研究，難以從全局上作出研究。這一時期被發現的基因和突變位點仍帶有很大的偶然性。
21世紀初，二代定序技術的發明和發展使得人們對全基因組信息具備了空前的測定能力，從而可以從全局上找到大量乳腺癌相關突變位點。在一項2016年發表的英國癌症研究中心的研究中 ［2］ ，研究人員使用全基因組定序技術對2433例原發性乳腺腫瘤進行測定，一次性發現40種發生突變的基因可導致乳腺癌發展。這種動輒成千上萬人的大規模基因組定序研究逐漸為我們揭示出乳腺癌風險基因的全貌。迄今為止，已有上百個基因已知與乳腺癌風險相關。
隨著定序技術的進步和超高精度算法的問世，乳腺癌基因檢測發展到今天已經在「查全」和「查準」兩方面日臻成熟 了。除了檢測BRCA基因，其他已發現的乳腺癌易感基因同樣也可以進行全面排查，檢測的基因位點資訊越全面，最後得到的檢測結果也更有價值！
參考文獻：
［1］ garcia jm， silva jm， domingnez g， et al. allelic loss of the pten region(10q23) in breast carcinomas of poor pathophenotype［j］.breast cancer res treat， 1999， 57( 3): 237﹣243.
［2］B Pereira ， SF Chin ， et al.The somatic mutationprofiles of 2,433 breast cancers refines their genomic and transcriptomiclandscapes.Nature Communication. 2016 May 10.
編輯：長弓生化科技編輯小組
